非酒精性脂肪肝患者发生肝癌的可能机制

摘要: 非酒精性脂肪肝(NAFLD)是肝细胞癌(HCC)发生的一大病因。与家族性肝脏疾病相关。近日,来自欧洲的学者研究了端粒酶逆转录酶(hTERT)的突变与NAFLD所致HCC的相关性。

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非酒精性脂肪肝(NAFLD)是肝细胞癌(HCC)发生的一大病因。近日,来自欧洲的学者研究了端粒酶逆转录酶(hTERT)的突变与NAFLD所致HCC的相关性。


研究者共收集了40例NAFLD背景的HCC患者,45例NAFLD伴肝硬化患者以及64例健康对照者的外周血,通过qRT‐PCR检测染色体端粒长度,通过hTERT编码区和内含子-外显子边界测序检测突变。同时,他们还进一步分析了78例原发性肝癌(76例为肝细胞癌)患者。研究通过用Burden检验评估稀有编码突变(等位基因频率<0.001)的富集状况,通过生物信息学预测和HEK‐293细胞系中过表达蛋白变异体进行功能测序。


结果发现,与肝硬化患者(P=0.048)和健康对照组(P=0.0006)相比,NAFLD背景的HCC患者的端粒长度明显缩短,且与年龄和性别无关。研究者检测到该类患者的hTERT基因突变更为富集,这一点在进一步的样本量更大原发性肝癌队列中得到了证实,且女性患者更为显著(P=0.03)。在肝硬化和健康对照组中没有发现突变,而在另一项基因组计划中的503个健康欧洲人仅1例突变。具有预测功能的突变包括Glu113Argfs*79移码突变和Glu668Asp错义突变,在两个肝病家族共分离出来。三例患者在N‐末端模板结合域发生了错义突变(Ala67Val纯合子、Pro193Leu和His296Pro杂合子)。除了Glu668Asp以外,Ala67Val的变异也可导致细胞内蛋白水平减少。


研究者表示,该项研究证实了外周血端粒缩短和罕见的胚系hTERT突变与NAFLD背景的HCC之间存在联系。


原文链接:Benedetta Donati, Alessandro Pietrelli, Piero Pingitore, et al. Telomerase Reverse Transcriptase Germline Mutations and Hepatocellular Carcinoma in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cancer Med. 2017 Aug; 6(8): 1930-1940.

(来源:《国际肝病》编辑部)




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