Cell:值得一看!一张图全面了解衰老

摘要: 细胞衰老是一种基本的细胞命运,扮演着重要的生理学和病理生理学角色。8月10日,Cell杂志发表了一个题为“C

08-30 10:36 首页 生物探索



细胞衰老是一种基本的细胞命运,扮演着重要的生理学和病理生理学角色。8月10日,Cell杂志发表了一个题为“Cellular Senescence Pathways”的SnapShot。这一SnapShot聚焦了与衰老相关的主要信号通路以及转录控制机制。具体见下图(分上中下三个部分):



图片来源:Cell


上图:细胞衰老的原因和特征


导致衰老的压力/刺激包括复制耗竭(replicative exhaustion)造成的端粒缩短、致癌基因超活化、肿瘤抑制因子损失、DNA或染色质结构损伤、发育刺激、线粒体功能紊乱、重编程因子、氧化应激、伤口愈合、细胞-细胞融合(cell-cell fusion)以及某些细胞因子。


衰老阻滞(Senescence arrest)主要发生在细胞周期的G1期,有别于G0阻滞(G0-arrested)的休眠细胞。衰老阻滞是由细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitor)介导的,依赖于TP53和pRB肿瘤抑制通路。


典型的衰老生物标志物是酸性溶酶体SA-?Gal的活性。衰老细胞在染色质结构上发生了变化,表现为衰老相关的异染色质聚集(senescence-associated heterochromatin foci,SAHF)等现象。这些聚集的形成依赖于CDKN2A-pRB通路。


衰老细胞中持续的DNA损伤响应(DNA damage response,DDR)导致了衰老DNA损伤聚集(senescence DNA damage foci,SDF)和端粒功能紊乱诱导的聚集(telomere-dysfunction-induced foci,TIF)。SDF 和TIF是通过DDR相关的蛋白质(53BP1、 γH2AX和ATM)的共定位被鉴定出来的。


衰老与线粒体代谢活动比率增加有关,包括三羧酸循环、氧化磷酸化和糖酵解途径。衰老细胞增加了AMP/ADP:ATP和 NAD+/NADH的比率,激活了AMPK,进而增强了TP53依赖性细胞周期阻滞。


此外,衰老细胞表现出增加的蛋白质转换以及巨大的蛋白质毒性压力,同时,它们的细胞外基质组织也发生了显著变化。


中图:细胞周期阻滞的调节


大部分衰老诱导因子会激活肿瘤抑制通路TP53/CDKN1A 和(或)pRB/CDKN2A。其中,遗传毒性物质或活性氧造成的DNA损伤通过p38MAPK 和ATM激活了TP53。功能失调的线粒体和其它代谢紊乱也通过激活AMPK诱导了TP53依赖的阻滞。


在衰老期间,E2F7和pRB会抑制促增殖的基因。E2F7是一个TP53靶基因,也是在衰老中唯一被强烈上调的E2F转录因子家族成员。pRB的活性被CDK介导的磷酸化严格调控。在衰老中,CDK抑制剂(如CDKN2A or ?1A)使pRB维持在去磷酸化状态,促进衰老阻滞。


在增殖的细胞中,INK4位点(编码CDKN2A, -2B和p14ARF)通过lncRNA ANRIL介导的PRC1/2招募,被维持在一个抑制的染色质状态,促进了抑制性的组蛋白甲基化。而在衰老和老化的过程中,研究人员观察到了CDKN2A基因的转录激活以及CDKN2A水平的增加。因此,它现在被认为是衰老的一个生物标志物。p14ARF蛋白也通过稳定TP53的水平来促进衰老。


下图:炎性SASP的调节


衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)的诱导依赖于炎性的TFs NF-κB和C/EBP?的激活、慢性的DNA损伤响应以及p38MAPK通路。许多SASP基因的顺式调控区域包括NF-κB和C/EBP?结合位点。在对DNA损伤的响应中,DDR激活的PARP1-NF-κB轴诱导了CCL2主导的炎性SASP的表达。DDR驱动的衰老通过抑制GATA4的降解使其保持稳定,这反过来导致了NF-κB的激活和炎性细胞因子的转录。此外,NF-κB通路也可以通过RIG-I和IRF途径激活。


备注:本文节选了该SnapShot的部分文字内容进行编译。


End

参考资料:1)SnapShot: Cellular Senescence Pathways


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