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摘要: 盐酸金刚烷胺是一种用于甲型病毒治疗的抗生素。新的工艺反应条件更加温和、成功避免了使用多种毒性、爆炸性溶剂,是一条更加适合于工业化大规模生产的工艺路线。

【工艺】盐酸金刚烷胺高效合成工艺:两步反应即可实现

盐酸金刚烷胺是一种用于甲型病毒治疗的抗生素。Davies在1964年就报道了该药物的抗病毒活性,很快,该药物就通过了FDA的批准,用于亚洲流感及甲型流感的治疗。同时,该药物还被用于帕金森综合征及运动障碍的治疗。市场的需求使得众多药物工艺人员一直在关注盐酸金刚烷胺的合成工艺。



图一 盐酸金刚烷胺的四步合成工艺

       

许多现有报道的工艺是以金刚烷2位初始原料,经过溴化反应得到1-溴代金刚烷3;1-溴代金刚烷3与乙腈/硫酸反应即可得到化合物4,水解脱去AC后即可得到金刚烷胺5,最后经盐酸化处理即可得到目标产物盐酸金刚烷胺(图一)。


以上工艺虽然可以成功得到盐酸金刚烷胺,但研究人员指出,为了更好的适应大规模工业化生产,仍有多个需要解决的问题:1. 溴代反应在回流条件下进行,会放出毒性溴蒸汽;2. 中间体3易变质,对湿气非常敏感,因此难以适应多步反应;3. 该工艺需要使用到多种毒性溶剂,比如苯、二甘醇,并且,二甘醇在此工艺高热的条件下(240-250℃)会分解产生爆炸性的氢气及酸性烟雾;4. 金刚烷胺的提取及盐酸盐形成过程中需要使用易燃易爆炸的乙醚,不利于大规模生产。因此,研究人员对盐酸金刚烷胺的合成进行了新的设计。


       

图二 盐酸金刚烷胺合成新工艺

       

在新的工艺中,研究人员仍然以化合物4作为关键中间体,但以金刚烷2为原料仅需要1不反应即可得到,然后化合物4经水解得到中间体5,中间体5不经纯化处理即经盐酸酸化出了即得到目标产物盐酸金刚烷胺。

       

在以金刚烷一步合成关键中间体4的条件探索中,研究人员巧妙的使用了Ritter反应,使得金刚烷与浓硫酸、乙腈在55-65℃条件下反应4.5小时即可得到目标中间体4;这一改进成功了避免了溴的使用,以及避免了毒性溶剂苯的提取过程。

       

而在以中间体4合成目标产物盐酸金刚烷胺的过程中,研究人员探索了氢氧化钾/水/PG混合体系中,只需加热到125-130℃即可在8h内以高效率脱去乙酰基(原有工艺240-250℃,15h),中间体5未经进一步提纯即可在5aq.HCl中酸化得到目标产物,此过程成功的避开了原有工艺中需要大量使用的爆炸性溶剂乙醚。

       

研究人员指出,新的工艺是一条安全、经济且环境友好的盐酸金刚烷胺合成工艺。新工艺的总产率高达67%,所使用到的初始原料也是廉价易得,经过处理的产物纯度可达99%。总而言之,新的工艺反应条件更加温和、成功避免了使用多种毒性、爆炸性溶剂,是一条更加适合于工业化大规模生产的工艺路线。

       

主要参考:《An Improved Synthesis of Amantadine Hydrochloride》



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来源:CPhI制药在线

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